5.1 Реактивные виды кислорода обладают многими биологическими
эффектами
Свободный радикал - это атом или группа атомов, у которых
есть электрон, который не является частью пары, что заставляет его легко
участвовать в химических реакциях. Молекула кислорода также является своего
рода свободным радикалом, который имеет два неспаренных электрона. Поскольку
спины электронов параллельны, эта молекула стабильна. Согласно приведенному
выше определению свободных радикалов, многие ионы металлов, которые оказывают
важное биологическое действие, такие как ионы железа и меди, также принадлежат
к семейству свободных радикалов из-за неспаренных электронов. Реактивные формы
кислорода (АФК) представляют собой химически реактивные молекулы, содержащие
кислород, которые образуются в качестве естественного побочного продукта
нормального метаболизма кислорода. Обычные АФК в организме включают ион
кислорода, супероксидный анионный радикал, пероксид водорода, гидроксильный
радикал, оксид азота, анион азотистой кислоты и так далее.
5.1.1 Кислород - один из типов свободных радикалов
Подавляющее большинство людей на Земле, включая людей,
нуждается в кислороде, без которого жизнь не выживет. Поскольку кислород сам по
себе является одним из типов свободных радикалов, с этой точки зрения, по
крайней мере, этот свободный радикал важен для жизни и здоровья. Некоторые люди
могут думать, что кислород - это особый тип свободных радикалов, токсичность и
опасность которых меньше, чем у более активных радикалов. Некоторые люди даже
считают, что все свободные радикалы вредны для организма, кроме кислорода.
Напротив, многие свободные радикалы являются важными биоактиваторами, такими
как кислород [1].
Клетки - самые основные структурные и функциональные единицы
тела; организмы высокого уровня представляют собой сложные системы, состоящие
из множества клеток, таких как организм взрослого человека, состоящий из около
160 миллиардов клеток. Для поддержания нормальной функции клеток кислород
непрерывно используется для выработки метаболической энергии вещества АТФ
(аденозинтрифосфат). АТФ является нуклеозидом, часто называемым «молекулярной
единицей валюты» внутриклеточного переноса энергии [2]. АТФ транспортирует
химическую энергию в клетках для обмена веществ. Вероятно, многие люди не
знают, почему кислород очень важен для аэробных биологических терминов.
Причина, по которой кислород важен и необходим, заключается в том, что кислород
является единственным конечным акцептором электронов в организме, и никакое
другое вещество не может заменить его. Можно предположить, что с химической
точки зрения акцептор электронов обладает окислительным эффектом. В организме
человека есть много окисляющих веществ, таких как АФК, которые способны
получать электроны, способность которых происходит от кислорода. Без кислорода
клетки потеряют способность получать электроны. Электроны в организме человека
часто находятся в форме атома водорода, источником которого является поглощение
глюкозы (например, через цикл Кребса), белка, жира и т. Д. При катализе
различных ферментов образующийся водород входит в митохондрии в форме NADH и
FADH2. В результате окислительного фосфорилирования в этом процессе переноса
электронов последние четыре электрона получают молекулы кислорода, которые
затем производят воду. Примечательно, что хотя цикл Кребса и окислительное
фосфорилирование состоят из многих окислительно-восстановительных реакций,
кислород участвует в заключительной стадии почти всех процессов [3]. С
макроэкономической точки зрения клеточный энергетический обмен может быть
упрощен как реакция между атомами кислорода и водорода, которая производит
воду; Большая часть энергетического обмена в организме человека готова к этому
процессу. Это основной способ энергетического обмена; энергетический обмен не
может продолжаться в клетках без кислорода. В эволюции жизни, с появлением
митохондрий (важная субклеточная структура), клетки приобрели важную
способность, которая при нормальных температурных условиях (например, 37 ℃
у многих животных), с помощью ряда ферментов,
они могут
разлагать многие
энергетические вещества
до донорных
электронов, которые
могут поступать
непосредственно в кислород, в то же время
генерируя энергию
и АТФ.
Важнейшим способом выработки АТФ аэробными клетками является
окислительное фосфорилирование, которое представляет собой процесс переноса
электрона в митохондриях. Следует знать, что перенос электрона равен
окислительно-восстановительной реакции; Есть много свободных радикалов, которые
участвуют в процессе окислительного фосфорилирования, например, убихинон [4].
Радикальные реакции очень важны для клеток для производства энергии, без которой
будет трудно продолжать снабжение клеточной энергией, а также функционирование
клетки. Следовательно, важную роль, которую играют свободные радикалы в
поддержании клеточной функции, невозможно заменить.
5.1.2 Оксид азота является одним из типов АФК, который имеет
важные физиологические функции
Самая известная АФК, которую можно рассматривать как
сигнальную молекулу, - это оксид азота. Оксид азота, имеющий неспаренные
электроны, является типичным свободным радикалом, а также очень важной
газообразной сигнальной молекулой. В 1980 году исследование американского
ученого Фурчготта показало, что небольшая молекула, играющая роль в
расслаблении гладких мышц сосудов, впоследствии называлась сосудистым
эндотелиальным расслабляющим фактором (релаксирующий фактор эндотелия, EDRF),
нестабильный свободный радикал [5]. EDRF был затем идентифицирован как оксид
азота. В 1987 году Moncada et al. наблюдается релаксантное действие EDRF на
гладкую мускулатуру сосудов; Между тем, они подтвердили, что оксид азота
выделяется эндотелиальными клетками химическим методом. Он объяснил степень его
релаксантного действия на гладкую мускулатуру сосудов в зависимости от его
концентрации [6]. В 1988 году Palmer et al. доказано, что L-аргинин является
предшественником оксида азота, синтезируемого эндотелиальными клетками сосудов;
это установило концепцию, что оксид азота может быть синтезирован у
млекопитающих [7].
В качестве наиболее важного регулирующего фактора
кровеносных сосудов, когда эндотелиальные клетки сосудов посылают приказы расслабить
мышцы и стимулировать кровообращение, образуются молекулы оксида азота, которые
достаточно малы и могут легко проходить через клеточные мембраны. Клетки
гладких мышц сосудов расслабляются и обеспечивают расширение сосудов после
получения сигнала релаксации. Как мы все знаем, нитроглицерин является
препаратом, который лечит стенокардию; люди пытались уточнить его
терапевтический механизм на молекулярном уровне на протяжении многих лет.
Исследования показали, что нитроглицерин и другие органические нитраты сами по
себе не действуют; сначала они превращаются в оксид азота in vivo, который
стимулирует образование цГМФ в гладких мышцах сосудов, а затем расслабляет
кровеносные сосуды. Этот эффект аналогичен эффекту EDRF [8]. Исследования
влияния оксида азота на центральную нервную систему показывают, что оксид азота
может активировать соседние периферические нейроны, такие как пресинаптические
нервные окончания и астроциты, путем диффузии, а затем активировать
гуанилатциклазу для повышения уровня цГМФ [9]. Оксид азота может вызывать
долговременное потенцирование, связанное с обучением и памятью (LTP), которое
играет роль ретроградного мессенджера в LTP. Долговременная депрессия (LTD)
возникает в синапсах в нейронах Пуркинье мозжечка, которые получают две формы
возбуждающего входа, один из единственного лазанья и один из сотен тысяч
параллельных волокон. Считается, что Cerebellar LTD ведет к моторному обучению,
в котором участвует оксид азота [10]. Оксид азота также существует в
периферической нервной системе. Оксид азота считается нехолинергическим и
неадренергическим нервным нейротрансмиттером или средой, участвующей в процессе
обезболивания и доставки чувств. Согласно сообщениям, оксид азота играет важную
посредническую роль в желудочно-кишечном нерве, опосредованном
желудочно-кишечном расслаблении гладких мышц. В желудочно-кишечном сплетении
сосуществование синтазы оксида азота (NOS) и вазоактивного кишечного пептида
может вызывать неадренергическую нехолинергическую (NANC) релаксацию [11].
Вазоактивное кишечное пептидное антитело может только частично устранить
релаксацию NANC, остальная часть может быть устранена N-метил-аргинином. Как
нейротрансмиттер NANC, нейронный оксид азота играет важную роль в мочеполовой
системе, включая физиологические функции, такие как контроль мочеиспускания,
что обеспечивает теоретическую основу для лекарственного лечения заболеваний
мочеполовой системы [12]. Было продемонстрировано, что в организме человека
существует широкий спектр нервной системы, опосредованной оксидом азота (NO),
которая так же важна, как холинергические нервы, адреналиновые нервы и пептиды.
Когда мозг посылает сообщение через периферические нервы, сосуды промежности
будут снабжаться оксидом азота, который может расширять кровеносные сосуды,
увеличивать кровоток и тем самым улучшать эректильную функцию. В некоторых
случаях эректильная дисфункция вызвана низкой выработкой оксида азота нервными
окончаниями. «Виагра» может расширить эффективность оксида азота и тем самым
повысить эректильную функцию.
Оксид азота тесно связан с иммунной функцией. Когда токсины
или Т-клетки активируют макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты, будут
образовываться большие количества индуцибельного NOS и супероксидного аниона,
которые будут синтезировать большие количества азота закиси азота. Реакция
оксида азота и супероксидного аниона может непосредственно привести к
образованию нитритного аниона, который играет очень важную
противовоспалительную роль, убивая бактерии, грибы, опухолевые клетки и т. д
[13].
5.1.3 Другие виды АФК
В дополнение к оксиду азота все больше научных данных
свидетельствуют о том, что многие АФК, например супероксидный анион, пероксид
водорода, анионы азотной кислоты и т. Д., Могут действовать как внутриклеточные
сигнальные молекулы, которые регулируют многие клеточные функции.
Девяносто восемь процентов кислорода человеческого организма
используется для выработки энергии путем окислительного фосфорилирования.
Только около 2% кислорода получают один электрон для производства
супероксидного аниона. Есть много способов для клеток производить супероксидный
анион, но большинство из них получают, будучи частично дезоксигенированными.
Супероксидный анион представляет собой водорастворимый, малолипорастворимый
ион, который не может легко проникнуть в клеточную мембрану, но может
накапливаться в локальной области. Чтобы избежать образования высокой
концентрации супероксидного аниона, который может влиять на биологическую
активность функции молекулы, в клетке выделяется эффективный фермент
супероксидный анион, который называется супероксиддисмутазой (СОД). Мы знакомы
с SOD; существует много видов СОД, которые распространяются в цитоплазме,
митохондриях и вне клетки. СОД может быстро превращать супероксидный анион в
перекись водорода [14].
Из-за присутствия СОД внутриклеточная концентрация перекиси
водорода в 1000 раз больше, чем у супероксид-аниона. Поскольку перекись
водорода является жирорастворимой и может легко проникать в клеточную мембрану,
она может быстро диффундировать среди клеток, что является важной характеристикой
сигнальных молекул. Фактически, перекись водорода признана важной сигнальной
ROS-молекулой. Существует три или более ферментов, которые участвуют в клиренсе
внутриклеточной перекиси водорода, такие как глутатионпероксидаза, каталаза и
другие антиоксидантные ферменты. Глутатионпероксидаза нуждается в глутатионе,
но каталаза и пероксидаза могут напрямую восстанавливать перекись водорода до
воды.
Как перекись водорода играет роль сигнальной молекулы?
Во-первых, АФК, такие как перекись водорода, являются химически активными, что
может легко вызвать окислительно-восстановительную реакцию с молекулой-мишенью.
Фактически, сигнал передается редокс-модификацией молекулы-мишени. Эксперименты
показали, что сигнал может передаваться с помощью АФК через окислительно-восстановительную
активацию меркапто-центра молекулы-мишени. Во-вторых, такие АФК, как перекись
водорода, могут регулировать передачу окислительно-восстановительного сигнала
путем изменения общего уровня глутатиона и соотношения окисленного глутатиона и
глутатиона. Фосфорилирование белка представляет собой посттрансляционную
модификацию белков, в которой остаток серина, треонина или тирозина
фосфорилируется протеинкиназой путем добавления ковалентно связанной фосфатной
группы. Процесс его обращения катализируется протеинфосфатазой, которая
называется дефосфорилированием белка. АФК, такие как перекись водорода, часто
вызывают некоторые изменения в активности киназы или протеинфосфатазы в клетке,
а затем стимулируют серию передачи сигнала посредством реакций фосфорилирования
и дефосфорилирования. Сигнальная трансдукция происходит, когда внеклеточная
сигнальная молекула запускает биохимическую цепь событий внутри клетки,
создавая ответ, который изменяет метаболизм, форму и экспрессию генов клетки.
АФК, такой как перекись водорода, может активировать фактор транскрипции.
Цитоплазматическая концентрация свободного кальция тесно связана с различными
биологическими эффектами. Цитоплазматическая концентрация кальция зависит от
активности кальциевого насоса и кальциевых каналов или открытости в клеточной
мембране, эндоплазматической сети и митохондриях. Рецепторы IP3 и рианодиновый
кальций и натриевый обменник, которые связаны с кальциевым каналом
эндоплазматической сети, подвергаются окислительно-восстановительной регуляции.
АФК, такие как перекись водорода, все еще остаются горячей темой исследований в
настоящее время, хотя многие детали еще нуждаются в подтверждении [15].
5.1.4 АФК и иммунная функция
Еще 40 лет назад было признано, что респираторный взрыв
воспалительных клеток может продуцировать большое количество АФК [16]. Ошибочно
считалось, что это единственный положительный эффект от АФК. Наиболее важным
биологическим эффектом респираторного выброса является то, что воспалительные
клетки могут использовать цитотоксическую активность АФК для непосредственного
уничтожения внешних микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы. Более поздние
результаты показали, что респираторный взрыв имел более сложное значение;
Помимо уничтожения внешних микроорганизмов, он также играет важную роль в
борьбе с повреждением организма и макромолекул [17].
Это не только свободные радикалы или АФК, такие как
кислород, супероксид-анион, оксид азота и т. Д., Обычные биологически активные
молекулы, но они также играют важную роль в основных жизненных процессах,
включая энергетический обмен, передачу сигнала и иммунную функцию.
Следовательно, АФК полезны для функций организма, которые поддерживают здоровье
организма.
5.2 Окислительный стресс и окислительная травма
Свободные радикалы и АФК являются важными биологически
активными веществами, независимо от того, существует ли окислительное
повреждение или нет. На самом деле, в биологических системах окислительное
повреждение существует, и многие связанные заболевания вызваны свободными
радикалами и АФК. Вещество, которое имеет важные физиологические функции, также
может причинять вред, это противоречие?
5.2.1 Баланс важен для жизни
У всего есть две стороны. Например, кислород очень важен.
Гипоксия возникает, когда концентрация кислорода в воздухе составляет менее
15%. Однако, когда концентрация кислорода превышает 70%, вдыхание кислорода в
течение длительного времени вызовет серьезное повреждение легких. Мы не можем
выжить более 1 месяца, если окружающий воздух состоит из чистого кислорода.
Поскольку сам кислород принадлежит к семейству свободных радикалов, высокая
концентрация кислорода и длительное время воздействия тяжелое легочное
окислительное повреждение, которое называют хронической кислородной
токсичностью. Вдыхание кислорода под высоким давлением может привести к
повреждению всего тела, особенно функции мозга, что проявляется в виде
серьезных приступов в тяжелых случаях, что называется острой кислородной
токсичностью. Другим примером является глюкоза в крови, без которой мы не можем
выжить [18]. Если концентрация глюкозы в крови слишком низкая (ниже 4,0 мМ),
может возникнуть гипогликемия. Гипогликемия более опасна, чем гипергликемия,
легко угрожая жизни пациентов. Люди знакомы с опасностями гипергликемии, но
тяжесть гипогликемии часто не уделяется внимания [19]. Другим примером являются
микроэлементы, такие как кальций. Большинство из нас обеспокоены дефицитом
кальция, но мы можем не знать, что увеличение внутриклеточной концентрации свободного
кальция является важным медиатором почти всех повреждений клеток и даже смерти
[20]. То же самое явление можно наблюдать в балансе кислоты и основания, уровня
гормонов, нервно-возбуждающих аминокислот, гипертонии и гипотонии, гипотермии и
гипертермии и так далее. Таких примеров предостаточно в биологических системах.
Можно сказать, что поддержание биологической функции означает сохранение
динамического баланса множества факторов. Многие важные вещества и показатели
жизни должны поддерживаться в ограниченном диапазоне, потому что слишком низкие
или слишком высокие концентрации не способны поддерживать нормальные
физиологические процессы. Это явление известно как гомеостаз в физиологии.
Приведенные выше примеры иллюстрируют, является ли
биологически активное вещество вредным в зависимости от конкретных условий; это
полезно в некоторых случаях, но может быть вредным в других случаях. Мы не
можем просто рассматривать АФК как источник болезни. Многие рекламные акции
свободно преувеличивают благотворное влияние своих продуктов, что, очевидно,
неправильно.
5.2.2 Окислительный стресс
Он прошел несколько важных этапов, так как свободные
радикалы были впервые обнаружены в области медицинской биологии. В 1775 году
британский химик Пристли открыл кислород, нагревая оксид ртути; люди узнали,
что кислород необходим организму [21]. После этого люди пришли к пониманию
токсического воздействия кислорода. Именно французский ученый Поль Берт впервые
обнаружил острые токсические эффекты кислорода в 1887 году, а затем в 1891 году
была обнаружена хроническая легочная токсичность кислорода [22].
До 1900 года понимание людьми свободных радикалов было очень
ограниченным; они теоретически предположили класс активных молекул в некоторых
процессах химической реакции. В 1900 году Гомберг успешно приготовил тритильный
радикал; люди пришли к признанию наличия свободных радикалов в одиночку. Это
исследование вызвало рождение химии свободных радикалов, но в то время
считалось, что свободные радикалы не играют роли в биологии. До 1950–1960 гг.
Исследователи радиационной биологии обнаружили, что радиационный ущерб может
увеличиваться с помощью радиационных свободных радикалов, что положило начало
свободнорадикальной биологии [23]. Очевидно, что на данном этапе свободные
радикалы считались только средой в радиационном повреждении; никто не осознавал
наличие свободных радикалов в организме, но концепция свободных радикалов,
являющихся факторами в процессе повреждения клеток тканей, была широко принята.
1969 году ученые Университета Дьюка МакКорд и Фридович извлекли СОД из
эритроцитов крупного рогатого скота и доказали роль СОД in vivo в качестве
катализатора в реакции диспропорционирования, которая может производить
перекись водорода из супероксид-аниона [24]. Было установлено, что это имеет
большое значение, потому что это заставило людей осознать, что свободные
радикалы являются нормальным компонентом организма. Однако в прошлом
исследователи радиационной биологии игнорировали положительный эффект свободных
радикалов. В 1973 году Babior et al. доказано, что нейтрофилы будут производить
много АФК, которые могут убивать бактерии после стимуляции бактериями; это
исследование впервые признало положительное влияние свободных радикалов [25].
Но люди все еще считают, что это единственное преимущество свободных радикалов
в клетке; его токсическое воздействие на организм по-прежнему играет главную
роль. В 1981 году Granger et al. доказали связь между ишемией-реперфузионным
повреждением и свободными радикалами, что привело к взрыву исследований свободных
радикалов [26]. Очевидно, что, поскольку ишемия-реперфузионное повреждение
является важным патофизиологическим явлением, затрагивающим многие клинические
курсы, этот вывод укрепил традиционное понимание токсических свободных
радикалов.
Свободные радикалы являются причиной ишемического
повреждения и воспаления тканей, которые являются основными причинами
заболеваний. В это время основная точка зрения заключалась в том, что вещества,
поглощающие радикалы, могут лечить различные виды повреждений, вызванных свободными
радикалами. Однако более поздние исследования показали, что это мнение слишком
оптимистично.
Концепция окислительного стресса возникла в результате
старения. В 1955 году британский ученый Хармна впервые предложил теорию
старения со свободными радикалами, в которой свободные радикалы считались
корнем старения, вызывая повреждение тканей биомакромолекулами и
злокачественные заболевания, такие как рак [27]. В 1990 году американский
профессор Сохал, который является авторитетом в области исследований старения,
указал на недостатки в теории свободных радикалов и впервые предложил концепцию
окислительного стресса [28]. Иногда мы называем реактивный азот АФК, который
включает супероксидный анион, гидроксильные радикалы и перекись водорода,
диоксид азота и пероксинитрит и так далее. В организме существует два типа
антиоксидантных систем: один - это антиоксидантная ферментная система, включая
супероксид SOD, каталазу (CAT), глутатионпероксидазу (GSH-Px) и т. Д .; другая
- неферментативная антиоксидантная система, включающая витамин С, витамин Е,
глутатион, мелатонин, α-липоевую кислоту, каротиноиды, микроэлементы, такие как
медь, цинк, селен (Se) и так далее. В настоящее время окислительный стресс
отражает дисбаланс между системным проявлением АФК и способностью биологической
системы легко детоксифицировать реакционноспособные интермедиаты или
восстанавливать возникающее повреждение.
Основным видом окислительного стресса является то, что
большинство проблем со здоровьем, связанных со старением, таких как морщины,
болезни сердца и болезнь Альцгеймера, вызваны слишком большим окислительным
стрессом. Эта точка зрения, которая является односторонней, появилась на ранних
этапах изучения свободных радикалов. Доктор Данхэм из Калифорнийского
университета в Беркли отметил, что лишь немногие могут прожить до максимальной
продолжительности жизни. Люди, как правило, умирали от различных очень молодых
заболеваний, большинство из которых были вызваны свободными радикалами Это
говорит о том, что свободные радикалы являются важными причинами
преждевременного старения человека; борьба со свободными радикалами может
замедлить старение и увеличить продолжительность жизни. С определенной точки
зрения, почти все человеческие органы действительно подвержены повреждению,
вызванному окислительным стрессом, который будет проявляться в виде
многочисленных симптомов, таких как усталость, слабость, боль в мышцах и суставах,
расстройство желудка, беспокойство, депрессия, зуд, головные боли,
невнимательность, трудноизлечимая инфекция и так далее. К наиболее
распространенным заболеваниям, вызванным повышенным уровнем окислительного
стресса, относятся болезни сердца, рак, остеоартрит, ревматоидный артрит,
диабет и нейродегенеративные проблемы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь
Паркинсона.
Если приведенные выше представления об окислительном стрессе
верны, то ущерб, вызванный окислительным стрессом, можно легко контролировать
путем увеличения антиоксидантной способности организма; антиоксиданты могут
оказывать очень хорошее лечебное и профилактическое воздействие на
вышеуказанные заболевания и старение. Но, к сожалению, ожидаемые эффекты не
были обнаружены в последующих экспериментах. Ни антиоксидантные витамины, такие
как витамин А, С и Е, ни некоторые природные антиоксиданты не были доказаны для
лечения или облегчения этих заболеваний.
Недавно было обновлено мнение в области антиоксидантов:
причина, по которой антиоксидант не действует, состоит в том, что системы
окисления и антиоксидантов существуют как сеть в живом организме. Для того,
чтобы эффективно улучшить антиоксидантную способность организма, все его уровни
следует регулировать с помощью различных антиоксидантов. Понятно, что средство
комбинированного использования антиоксидантов состоит в том, чтобы просто
оптимизировать антиоксидантный эффект, что приводит к незначительной
инновационной концепции традиционного взгляда на антиоксидант.
5.2.3. Сущность окислительного повреждения
Хотя в прошлом не было обнаружено клинического эффекта с
помощью антиокислительного процесса, постепенно признается связь между
окислительным повреждением и различными заболеваниями. Ученые согласны с тем,
что окислительное повреждение действительно является очень важной проблемой, и
эффект антиоксидантной терапии стоит попробовать. Эта мысль подразумевает, что
ученые не считают эффект антиоксидантной терапии многообещающим.
Вышеупомянутая глава частично ответила на неэффективность
антиоксидантной терапии, потому что свободные радикалы и АФК являются важными
биоактиваторами. Хотя окислительное повреждение вызвано увеличением свободных
радикалов и АФК, избыточное антиоксидирование не является надлежащим способом
лечения окислительного повреждения. Из-за функциональной важности свободных
радикалов и АФК, они должны поддерживаться в определенной концентрации.
Подчеркивание их токсических эффектов при игнорировании их физиологической роли
неизбежно приведет к чрезмерному усилению действия антиоксидантов, что в
настоящее время является основной проблемой в антиоксидантной терапии.
Так в чем же суть окислительного стресса? Мы не можем понять
окислительный стресс, пока полностью не поймем суть антиоксидирования; тогда в
чем суть клеточного антиокисления? Мы уже обсуждали, что кислород является
единственным конечным акцептором электронов - реальным источником окисления в
организме человека. Суть антиокисления состоит в том, чтобы «очистить»
кислород, но клетки случайно получают энергию в этом процессе одновременно с
эволюцией. Давайте кратко рассмотрим эволюцию клеток как ранних примитивных
форм жизни на Земле. Там было мало или небыло кислорода. В то время большинство
исходных клеток были анаэробными бактериями, которые не переносят токсичность
кислорода, поэтому выжить могли только бактерии с очень простыми структурами.
Позже в большом количестве появился класс фотосинтетических прокариот
(цианобактерий), что привело к непрерывному повышению концентрации кислорода в
атмосфере, что привело к появлению примитивных кислородопотребляющих бактерий.
В прошлом большинство анаэробных бактерий не могли выжить в оксигенированных
условиях; бактерии, потребляющие кислород, были позже проглочены одним видом
анаэробных бактерий, и затем эти анаэробные бактерии получили способность
потреблять кислород и, таким образом, могли выжить в условиях оксигенации. Эта
бактерия является прототипом митохондрий в клетках. Следовательно, митохондрии
являются наиболее важными клеточными структурами, которые работают против окисления.
Митохондрия использует 89% кислорода, который можно считать основным средством
противодействия кислородной токсичности для клеток; это самый успешный
эволюционный результат клетки. Митохондриальная антиоксидантная способность
связана с электронами, обеспечиваемыми сахаром, белком и жиром.
Если 2% кислорода в клетках преобразуется в АФК, то откуда
берутся электроны, удаляющие АФК? Ответ все еще получен из электронов,
обеспеченных сахаром, белком и жиром. Например, восстановитель, такой как
витамин С и витамин Е, будет окисляться после удаления свободных радикалов.
Другие восстановители будут необходимы для восстановления состояния, и будут
вовлечены ферменты, которые могут катализировать реакцию восстановления. Вот
еще один пример; глутатион является наиболее важным внутриклеточным
восстановителем, который также является основным субстратом, катализируемым
восстановлением глутатионпероксидазы, поэтому концентрация восстановленного
глутатиона обычно в 10 раз больше, чем концентрация окисленного глутатиона.
NADPH обеспечивает восстанавливающие эквиваленты для реакций биосинтеза и
окисления-восстановления, участвующих в защите от токсичности АФК, позволяя
регенерацию восстановленного глутатиона. Основным источником НАДФН у животных и
других нефотосинтезирующих организмов является пентозофосфатный путь. Чтобы
сохранить его антиоксидантную способность, такую как витамин С, витамин Е и
глутатион, необходимо снижение способности, которая происходит из-за
энергетического обмена. Поэтому так называемый антиоксидант является лишь
частью клеточной антиоксидантной сети. Поскольку большинство АФК являются
биоактиваторами, когда концентрация АФК превышает определенный уровень, это
может привести к неблагоприятным воздействиям на другие биологические молекулы.
Но большинство окислительных повреждений, вызванных АФК, относительно
незначительно, что не является ключом к окислительным повреждениям. Эти АФК
могут быть преобразованы в высокотоксичные АФК. Например, гидроксильные
радикалы (· ОН) являются высокореактивными неселективными окислителями. Когда
биологические системы подвергаются воздействию гидроксильных радикалов, они
могут вызвать повреждение клеток, в том числе у человека, когда они реагируют с
ДНК, липидами и белками. Фактически, эта молекула обычно является источником
окислительного повреждения, которое мы обсуждали ранее. Существует много других
АФК, таких как пероксинитрит, который обладает такой же способностью разрушать
окисление.
В заключение следует отметить, что окислительное повреждение
вызвано не просто повышением АФК, окислительным стрессом или отсутствием
антиоксидантной способности. Окислительный стресс отражает дисбаланс между
системным проявлением АФК и способностью биологической системы легко
детоксифицировать реактивные интермедиаты или восстанавливать полученное
повреждение.
5.3 Система окислительно-восстановительного баланса
Основная точка зрения заключается в том, что существует два
типа антиоксидантной системы. Одним из них является антиоксидантная ферментная
система, включающая супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу. Другая
представляет собой неферментативную антиоксидантную систему, включая витамин С;
витамин Е; глутатион; мелатонин; α-липоевая кислота; каротиноиды;
микроэлементы, такие как медь, цинк, селен (Se); и так далее. Эти две системы
не являются изолированными, но могут рассматриваться как целая система. В то
время как антиоксидантная ферментная система играет свою каталитическую
антиоксидантную роль, неферментативная антиоксидантная система обеспечивает
субстраты для антиоксидантной реакции.
В настоящее время антиоксидантная теория основана на
токсичности всех свободных радикалов. Поскольку свободные радикалы являются
важными биоактиваторами, название «антиоксидантная система» может вводить в
заблуждение. Я рекомендую называть это «системой
окислительно-восстановительного баланса». Это похоже на систему
кислотно-щелочного баланса; Для поддержания стабильного баланса pH в организме
организм использует буферную систему, без которой возникнут значительные
колебания кислотно-основного баланса, что может привести к дисфункции клеток.
Редокс также является системой баланса, которая также поддерживается
буферизацией.
5.3.1 Природа антиоксидирования
Мы уже упоминали, что кислород является единственным
конечным акцептором электронов в организме, который также может рассматриваться
как основной источник окисления in vivo. Сколько кислорода мы потребляем
ежедневно? Это зависит от различных активных состояний, например, потребление
кислорода во время сна составляет 0,24 л / мин, а потребление кислорода во
время физических нагрузок - 2,8 л / мин. Поэтому ежедневное потребление
кислорода колеблется от 350 до 4000 л. Считается, что до 2% кислорода
превращается в АФК; в соответствии с этим соотношением общее суточное
производство АФК в организме составляет 7 л из 80 л кислорода. Какой это
масштаб? Это равно 10 и 114 г или 0,3 и 3,6 моль в количестве.
Давайте сначала посмотрим на данные по витамину С.
Нормальное качество витамина С в метаболическом бассейне организма составляет
около 1,5 г, а его максимальное хранение может составлять 3 г, или 0,009, и
0,018 моль. Затем давайте взглянем на данные по витамину Е. Прием относительно
высоких доз витамина Е (D-альфа-токоферол 400–800 мг / день) в течение многих
лет не нанесет видимого вреда взрослым; прием дозы 800–3200 мг / сут иногда
приводит к мышечной слабости, усталости, рвоте и диарее. Наиболее очевидным
токсическим эффектом после приема дозы более 1000 мг / день является
антагонистический эффект самого витамина К, который усиливает антикоагулянтный
эффект перорального приема кумарина и приводит к значительному кровотечению.
Многие люди считают, что витамины Е, С и А являются важными экзогенными
антиоксидантами; Дополнение этими витаминами является эффективным средством
против окислительного повреждения, распространяемого во многих поливитаминных
продуктах. По приведенному выше расчету нам легко узнать, что даже все витамины
в организме потребляются в одно и то же время (что невозможно, потому что это
приведет к серьезным расстройствам), но это по-прежнему не влияет на общее
количество ROS. Существует вопрос о том, имеет ли организм более высокую
концентрацию эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион. Преобладает
мнение, что глутатион является важным эндогенным антиоксидантом, важнейшая роль
которого заключается в поддержании различных белковых тиолов в
окислительно-восстановительном состоянии. Фактически, даже если подсчитать все
сульфгидрильные белки in vivo, включая весь глутатион, общие концентрации будут
ниже 5 мМ. В соответствии с максимальной концентрацией содержание тиолов в
организме составляет лишь до 0,2 моль, что в настоящее время считается
максимальным запасом антиоксидантов в организме человека.
В соответствии с современным представлением антиоксидантов,
основанным на приведенных выше данных, можно сказать, что АФК, вырабатываемые в
организме, не могут быть эффективно удалены даже в состоянии покоя. Если это
так, никто не может выжить, но на самом деле никаких существенных окислительных
повреждений не обнаружено. Почему общепризнанная антиоксидантная теория пришла
к такому абсурдному выводу?
Это относится к наиболее важным вопросам в этой главе:
какова природа антиоксиданта или каков источник антиоксиданта в организме
человека? Ранее мы упоминали, что реальный источник антиоксидантов - это
энергетические вещества, которые попадают в организм или хранятся в нем, в том
числе сахар, жир и белок. Цикл Кребса является центром энергетического обмена,
который происходит после реакции связи и обеспечивает водород и электроны,
необходимые для цепи переноса электронов; Эти электроны вступают в
окислительное фосфорилирование и производят энергию для клетки напрямую. В этом
процессе непрерывная генерация переноса электрона является источником
восстановления; 89% кислорода восстанавливается электронами при окислительном
фосфорилировании, а 2% кислорода превращается в АФК, что также нейтрализуется
восстановлением. Когда образуется небольшое количество внутриклеточной перекиси
водорода, глутатионпероксидаза восстанавливает гидропероксиды липидов до их
соответствующих спиртов и восстанавливает свободную перекись водорода до воды,
но глутатион будет окисляться до его окисленной формы. Следует особо отметить,
что, хотя АФК нейтрализованы и внутриклеточный окислительный стресс не
уменьшится, емкость передается окисленному глутатиону. Поскольку в печени и
эритроцитах существует окисленный глутатион, который может катализироваться
глутатионредуктазой, он принимает электрон от НАДФН и позволяет продолжить
реакцию повышения АФК. Обратите внимание, что НАДФН предлагает электроны;
откуда НАДФН получает электроны? NADPH, сокращенно NADP + или, в более ранних
обозначениях, TPN (трифосфопиридиновый нуклеотид), является кофактором,
используемым в анаболических реакциях, таких как синтез липидов и нуклеиновых
кислот, которые требуют NADPH в качестве восстановителя. Пентозофосфатный путь
(также называемый фосфоглюконатным путем и гексозным монофосфатным шунтом) -
это биохимический путь, параллельный гликолизу, который генерирует НАДФН и
пентозы (пятиуглеродные сахара). Другими словами, чтобы поддерживать степень
окисления глутатиона, клетки должны получать восстановительную энергию от
энергетического метаболизма, который является природой антиоксиданта in vivo.
5.3.2 Регулирование антиоксидантной системы
Мы обращаем внимание на два типа антиоксидантной системы:
ферментативная антиоксидантная система и неферментативная антиоксидантная
система. Природа антиоксидантных систем заключается не в антиоксидантных
эффектах, а в переносе электрона в АФК, вырабатываемый энергетическим обменом.
В этих реакциях ферментативные антиоксидантные системы способствуют скорости
передачи, тогда как неферментативные антиоксидантные системы работают как
субстрат для передачи электронов. С точки зрения переноса электронов, эти две
антиоксидантные системы играют одинаковую роль.
Когда окислительный стресс относительно низок,
антиоксидантная система может выполнять эффективную задачу переноса электронов,
которая обеспечивает завершение антиоксидантной реакции. Тем не менее, когда
окислительный стресс увеличивается, например, из-за сильной активности, ROS in
vivo значительно возрастает; клетки должны использовать антиоксидантную
способность более эффективно.
Так есть ли такая система регулирования антиоксидантной
способности?
Существуют действительно системы, которые могут выступать в
роли регулятора всей антиоксидантной системы, которая называется системой,
подобной ядерному фактору (эритроидному 2), подобному 2, также известной как
Nrf2. Путь антиоксидантного ответа Nrf2 является «первичной защитой клеток от
цитотоксических эффектов окислительного стресса». Среди других эффектов Nrf2
увеличивает экспрессию некоторых антиоксидантных ферментов, таких как фермент
SOD, Cat, HO-1, а также эндогенной антиоксидантной глутатион-синтетазы из
неферментативная система. При окислительном стрессе Nrf2 не разрушается, а
вместо этого перемещается в ядро, где он связывается с промотором ДНК и
инициирует транскрипцию вышеуказанных антиоксидантных генов и их белков.
Наличие Nrf2 указывает на то, что система антиоксидантной защиты может
автоматически регулироваться в целом после окислительного стресса [29].
Правда состоит в том, что эндогенные антиоксиданты могут
быть синтезированы нами самими, что указывает на то, что организм обладает
собственной антиоксидантной способностью, и эта способность намного больше, чем
у «экзогенных» антиоксидантов. Кроме того, различные типы витаминов являются
экзогенными антиоксидантами для человеческого организма, но для многих животных
и растений они могут синтезироваться сами по себе из энергии и энергетических
веществ. Способность синтеза витаминов была утрачена людьми в результате
эволюции. Пока нет явных недостатков этих экзогенных антиоксидантов, на самом
деле нет необходимости дополнять их антиоксидантами, потому что добавление
слишком большого количества экзогенных антиоксидантов приведет к снижению
окислительного стресса, что неизбежно приведет к общему снижению
антиоксидантной системы. и быть неблагоприятным для эффективного окисления.
Более разумный подход заключается в поддержании определенного уровня
окислительного стресса при одновременном использовании окислительного стресса
для возбуждения эндогенных антиоксидантных систем.
5.3.3 Мобилизация эндогенной антиоксидантной способности
Многие исследования показали, что различные типы витаминных
добавок не могут эффективно играть роль антиоксиданта, в то время как
использование натуральных фруктов и овощей может быть более эффективным. Какова
реальная причина? Есть некоторые незначительные токсичные вещества в овощах и
фруктах, которые мы едим, такие как брокколи, которая богата серой, самый
эффективный агонист Nrf2, когда-либо найденный. Сама сера не является
восстановительной, но имеет слабое окисление, которое может стимулировать
активность Nrf2 и вызывать эндогенную антиоксидантную способность. Многие
исследования показали, что такие вещества, как сера, обладают сильным
противоопухолевым и противовоспалительным действием, которое сохраняется очень
долго [30].
Никакого такого эффекта никогда не было обнаружено в
витаминах С и Е. Люди постепенно получают знания о мобилизации эндогенных
антиоксидантов с прогрессом в изучении окислительно-восстановительного
потенциала. Вы можете лучше понять эволюцию этих знаний из истории теории
свободных радикалов.
В теории старения со свободными радикалами считается, что
старение накапливается в результате повреждения свободными радикалами со
временем. Наибольшее повреждение свободными радикалами является окислительным
повреждением в аэробных биологических системах. Антиоксиданты представляют
собой вещества с восстановлением, благодаря которым окислительное повреждение
ограничивается путем противодействия свободным радикалам. Строго говоря, теория
свободных радикалов фокусируется не только на роли свободных радикалов, но и на
роли различных АФК, таких как перекись водорода. В 1950-х Денхам Харман впервые
предложил эту теорию; 20 лет спустя эта теория получила дальнейшее развитие,
так как считалось, что АФК, продуцируемые митохондриями, являются причиной
клеточного старения. Действительно, есть научные данные, показывающие, что
уменьшение окислительного повреждения может продлить жизнь дрожжей и плодовых
мух, в то время как усиление окислительного повреждения может сократить жизнь
мышей. Но в последнее время исследования показали, что блокирование антиоксидантного
фермента СОД может продлить жизнь Caenorhabditis elegans [31]. Поэтому до сих
пор не подтверждено, что срок службы может быть увеличен за счет уменьшения
окислительного повреждения.
В 1950-х годах доктор Харман предложил теорию свободных
радикалов, основанную на двух основаниях [32]. Одним из оснований является
теория уровня жизни, согласно которой жизнь обратно пропорциональна потреблению
кислорода и скорости метаболизма. Другое основание заключается в том, что
Харман обнаружил, что гипербарическая токсичность кислорода и радиационное
повреждение могут быть объяснены увеличением количества свободных радикалов
кислорода. Принимая во внимание, что радиация вызывает мутации генов, рак и
старение, Харман, таким образом, пришел к выводу, что свободные радикалы,
образующиеся во время энергетического обмена, могут вызвать окислительное
повреждение, которое приводит к дисфункции органов и, в конечном итоге, к
смерти с длительным накоплением. Позже теория свободных радикалов была
расширена от объяснения старения до возрастных заболеваний. Внутриклеточное
окислительное повреждение вовлечено во многие типы заболеваний, таких как рак,
артрит, атеросклероз, диабет, старческое слабоумие и так далее. Многие
фундаментальные патофизиологические процессы, такие как фагоцитоз, воспаление и
апоптоз, вовлечены в увеличение количества свободных радикалов. Клеточный
апоптоз является важным средством контроля гибели клеток, который тесно связан
с увеличением количества свободных радикалов или редокс-сигнальной системы.
Редокс-связанные сигналы также играют важную роль в других типах гибели клеток,
таких как АФК представляют собой химически реактивные молекулы, содержащие
кислород, который обладает сильной окислительной или восстанавливающей
способностью; типичные примеры включают супероксидный анионный радикал,
гидроксильный радикал, пероксид, оксид азота и т. д., которые принадлежат к
семейству свободных радикалов; другие АФК являются обычными молекулами, такими
как перекись водорода, гидропероксид липидов, хлорноватистая кислота и т. д.
5.4.1 Источник АФК
Существует много способов генерации АФК в организме;
основные способы перечислены ниже:
(1) Ксантиноксидаза
Ксантиноксидаза (XO, иногда «XAO») является формой
ксантиноксидоредуктазы, типа фермента, который генерирует АФК. Эти ферменты
катализируют окисление гипоксантина в ксантин и могут дополнительно
катализировать окисление ксантина в мочевую кислоту. Эти ферменты играют важную
роль в катаболизме пуринов у некоторых видов, включая человека.
(2) Протеинкиназа С
Протеинкиназа C (PKC) катализирует окисление NADPH до
NADP + и супероксидного аниона.
(3) Миелопероксидазы
Миелопероксидаза (МПО) наиболее широко экспрессируется
в нейтрофильных гранулоцитах. MPO производит хлорноватистую кислоту (HOCl) из
перекиси водорода (H2O2) и аниона хлорида (Cl- или эквивалент из галогенида
хлора) во время дыхательного взрыва нейтрофилов. Кроме того, он окисляет
тирозин до тирозильного радикала, используя перекись водорода в качестве
окислителя.
(4) Синтаза оксида азота
NOS представляют собой семейство ферментов,
катализирующих выработку NO из L-аргинина, который широко распространен в
эндотелиальных клетках сосудов, тромбоцитах, нервных клетках. и т.п.
Вышеуказанные реакции могут рассматриваться как источник
АФК; когда эти АФК генерируются, они могут превращаться в АФК других типов с
помощью каталитических ферментов или посредством прямой вторичной реакции.
Например, СОД может катализировать дисмутацию супероксида (O2-) в кислород и
перекись водорода. В присутствии ионов двухвалентного железа перекись водорода
может окисляться до гидроксильных радикалов.
По-видимому, кислород является источником продукции АФК in
vivo; невозможно производить АФК без кислорода. Поскольку кислород является
основой для выживания аэробных организмов, АФК неизбежно будет производиться
одновременно. Можно сказать, что аэробный метаболизм должен сопровождаться
выработкой АФК. Когда нет АФК, не будет кислорода и аэробных организмов.
5.4.2 Типы АФК
Существует много видов АФК. Перечисление всех ROS само по
себе не поможет нам лучше понять роль ROS. Но соответствующее подразделение АФК
окажет некоторую помощь. Его можно разделить на радикальные АФК и нерадикальные
АФК в зависимости от того, являются ли они свободными радикалами. Радикальные
АФК включают супероксидные анионные радикалы, гидроксильные радикалы, оксид
азота и т.д .; нерадикальные АФК включают перекись водорода, гипогалогенную
кислоту и т. д. В зависимости от того, содержат ли они азот, АФК можно
разделить на АФК и активные формы азота. Следовательно, активные формы азота
являются одним из типов АФК. Если АФК классифицируются по токсичности или
активности, их можно разделить на три категории. Одной из категорий являются
те, которые могут действовать в качестве сигнальных молекул, например оксид
азота, анион супероксида и пероксид водорода. Этот тип АФК будет токсичным
только в очень высоких концентрациях, или они превращаются в более токсичные
АФК; они действуют сигнальные молекулы в нормальных физиологических условиях. Вторая
категория - это те, которые в основном действуют как токсичные АФК, например
гидроксильные радикалы, хлорноватистая кислота, анион азотистой кислоты и т. Д.
Эти АФК обладают сильной активностью, концентрация которой в организме человека
низкая; это приведет к повреждению организма, когда они производятся много.
Многие нетоксичные АФК становятся токсичными, когда они превращаются в такие
АФК. Например, реакция оксида азота и супероксидного аниона дает
пероксинитритный анион; Супероксидный анион и перекись водорода могут
превращаться в гидроксирадикал в присутствии ионов металлов. Третья категория -
это те, у которых нет сигнальных и токсических эффектов, включая вторичные
продукты реакций, продуцирующих АФК, и биологические макромолекулы. Содержание
этих АФК относительно низкое или недостаточное для получения значительных
токсических или сигнальных эффектов. Этим ROS уделяется относительно меньше
внимания; некоторый эффект от них, возможно, не был найден. В соответствии с
этой классификацией, мы можем обновить наше понимание АФК или даже пересмотреть
прошлую стратегию антиоксидантной терапии. Это значит, что мы не должны мешать
нормальным физиологическим функциям через чрезмерное поглощение АФК, особенно
для нормальных людей; Сильные антиоксиданты, такие как витамины,
фармацевтические препараты или продукты питания не должны добавляться.
Многочисленные исследования показывают, что после длительного использования
различных типов антиоксидантных витаминов не было обнаружено никаких
противовозрастных и противоопухолевых эффектов; иногда это может способствовать
процессу старения и рака.
5.4.3 Содержание АФК и его период полураспада
В обычных условиях свободные радикалы постоянно образуются в
процессе обмена веществ. Например, окислительное фосфорилирование является
типичной свободнорадикальной реакцией. Таким образом, свободнорадикальная
реакция является важной основой для жизни, и в процессе реакции часть
промежуточного продукта выделяется в окружающую среду, которая является
свободным радикалом и может превращаться в АФК.
Различные типы АФК в организме человека часто описываются с
помощью кислородного обмена. Основным средством метаболизма кислорода in vivo
является стимулирование окислительного фосфорилирования. Во время
окислительного фосфорилирования электроны переносятся от доноров электронов к
акцепторам электронов (одна молекула кислорода получает четыре электрона и
соединяется с двумя ионами водорода с образованием воды). Проще говоря, при
получении четырех электронов молекула кислорода превращается в воду. Однако в
клетках около 2–3% кислорода не могут получить четыре электрона, а только один
электрон (а не два), который превращает кислород в супероксидный анион. Такая
реакция широко происходит при митохондриальном окислительном фосфорилировании,
когда электроны просачиваются, например, коэнзим Q непосредственно
восстанавливает кислород. Супероксидный анион является типичным свободным
радикалом, а также ионом. Поскольку ионы не могут свободно проходить через
клеточную мембрану, они легко накапливают высокие локальные концентрации,
которые вызывают окислительное повреждение.
В долгосрочном эволюционном процессе все части клетки, где
образуется супероксидный анион, также имеют функцию генерации СОД, которая
может быстро катализировать супероксидный анион в перекись водорода. Перекись
водорода растворяется в жирах и может свободно проходить через клеточную
мембрану; такое эволюционное изменение может уменьшить окислительное
повреждение, вызванное локальным сбором супероксидного аниона, который играет
роль детоксикации или антиоксиданта. Механизм заключается в использовании
диффузионной способности перекиси водорода для снижения локальной концентрации.
Из-за широкого распространения внутриклеточной СОД и его высокой активности
внутриклеточная концентрация перекиси водорода в 1000 раз превышает
концентрацию супероксид-аниона. Следовательно, с точки зрения концентрации,
перекись водорода действительно является представителем АФК в клетках. В
клетках есть ферменты, которые превращают перекись водорода. Например, каталаза
может превращать перекись водорода в воду и кислород. Таким образом, это
идеальный процесс детоксикации; супероксидный анион может быть превращен в
перекись водорода, а затем окончательно превращен в воду и кислород. Однако при
патологических состояниях гипоксии или воспаления будут присутствовать
избыточные внутриклеточные ионы свободных металлов, такие как железо или медь,
в присутствии которых перекись водорода станет высокоактивным гидроксильным
радикалом АФК, а затем окислительное повреждение будет неизбежным. Некоторые
клетки, такие как макрофаги, в процессе воспалительного ответа могут не только
продуцировать большие количества супероксидного аниона, но также продуцировать
большие количества оксида азота путем активации индуцибельного NOS. В результате
реакции оксида азота и супероксидного аниона образуется еще один более
токсичный АФК, нитритовый анион.
Первая категория АФК обладает относительно слабой
окислительной способностью и относительно неактивна, а ее концентрация in vivo
часто относительно высока, например, оксид азота и перекись водорода,
концентрация которых может достигать 10-9 М. Супероксидный анион является
исключением, поскольку большое количество СОД существует в клетках; его
концентрация составляет 10-12 М. Вторая категория АФК обладает мощной
токсичностью, такой как гидроксильные радикалы, концентрация которых очень мала
и не может быть обнаружена в обычных методах обнаружения (таблица 5.1). Исходя
из вышеизложенного знания о свободных радикалах и АФК, мы понимаем, что они
полезны для организма. В состоянии ишемии и воспаления концентрация свободных
радикалов или АФК увеличивается, особенно высокотоксичных свободных радикалов,
а затем происходит окислительное повреждение. Это является важной
патофизиологической основой многих заболеваний, и мобилизация эндогенной
антиоксидантной способности эффективна для снижения окислительного повреждения,
что является потенциальной стратегией лечения многих заболеваний. Кроме того,
существует много типов свободных радикалов или АФК, большинство из которых
являются функциональными молекулами, полезными для организма; только небольшая
часть из них достаточно активна, чтобы нанести вред организму.
В настоящее время ученые считают, что селективное
антиоксидирование является основным механизмом, лежащим в основе воздействия
водорода, которое основано на наблюдении, что водород может нейтрализовать
токсичные свободные радикалы, такие как гидроксильные радикалы и нитрит-анион,
не нарушая тех АФК, которые обладают биологической активностью, таких как перекись
водорода и оксид азота. супероксидные анионы [40] (рис. 5.1). В последние годы
были проведены глубокие исследования биологических эффектов водорода. Согласно
полученным данным, были предложены различные механизмы, такие как гипотеза
сигнальной молекулы о том, что газообразный водород является четвертым
газопередатчиком, подобным оксиду азота [41]. Тем не менее, эта гипотеза
основана на открытии, что водород может влиять на некоторые важные сигнальные
пути, но не было подтверждено никаких четких деталей того, как водород влияет
на эти пути. Некоторые ученые также выдвинули гипотезу генной регуляции,
основанную на том, что водород может влиять на экспрессию определенных генов;
доказательств недостаточно [42, 43]. В заключение, хотя есть сомнения и недостатки,
селективное антиоксидирование все еще хорошо известно как механизм действия
водорода.
