Терапевтическое воздействие водорода на различные
заболевания
В 2007 году Осава и соавт. обнаружено селективное антиоксидантное и терапевтическое воздействие на церебральную ишемию газообразного водорода [1]. С 2007 года по настоящее время газообразный водород эффективен при более чем 60 видах заболеваний человека, большинство из которых связаны с окислительным стрессом, включая гипоксию головного мозга новорожденных, болезнь Паркинсона и тканевую ишемию-реперфузию (I / R; спинной мозг, сердце, легкие, печень, почки и тонкая кишка) [2]. Несмотря на многие сомнения, селективный антиоксидантный эффект остается основным механизмом водорода, который в настоящее время принят. Кроме того, его антиапоптотические, противовоспалительные эффекты играют важную роль в изучении его биологических эффектов.
Хотя были сообщения об антиокислительном действии
газообразного водорода еще в 1975 и 2001 гг. [3, 4], газообразный водород,
использованный в исследовании в 2001 г., имел 800 кПа и 14 дней, в то время как
газообразный водород, использованный в исследовании в 2007 г., был с 2 кПа и менее
1 часа [1]. Эти два исследования были совершенно разными с совершенно разной
природой. Статья в 2007 году быстро привлекла международное внимание после
публикации. Количество статей о водородной биологии резко возросло после
публикации. Эта статья в 2007 году цитировалась более 300 раз. Хотя большинство
из этих работ пытались доказать терапевтическое действие водорода, было две
работы, в которых сообщалось о его неэффективности при тяжелой гипоксии
новорожденных - ишемии и аннулировании мышечной атрофии [5, 6].
Обычные варианты лечения всегда неэффективны при тяжелых
заболеваниях. Водород также не является исключением. Хотя было высказано
предположение о том, что окислительный стресс участвует в патогенезе мышечной
атрофии, вызванной неиспользованием [7], водород был неэффективен при такого
рода заболеваниях, что позволяет предположить, что окислительный стресс не
может быть наиболее важным патогенезом мышечной атрофии, вызванной
неиспользованием мышц. Терапевтическое воздействие водорода на поражение
органов I / R и воспалительные заболевания являются наиболее значительными.
Водород является самым простым атомом в природе, который
состоит из протона и внеядерного электрона. Газообразный водород - самая
простая молекула в природе, которая состоит из двух атомов водорода. Когда
газообразный водород и газообразный кислород смешаны, может произойти сгорание
или взрыв при концентрации в диапазоне от 4 до 75%. Однако газообразный водород
химически неактивен при комнатной температуре и не может легко реагировать с
другими веществами. Несмотря на это, газообразный водород представляет собой
небольшую молекулу, которая может легко диффундировать в организм и клетки, что
приводит к высокой вероятности столкновения между водородом и другими атомами
или молекулами. Мощная диффузионная способность газообразного водорода,
возможно, компенсирует низкую скорость реакции газообразного водорода. Это
делает газообразный водород не только стабильным, но и избирательно
антиоксидантом, что является особым преимуществом газообразного водорода.
Реактивные виды кислорода (АФК) играют важную роль в патофизиологии различных
типов сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, таких как инсульт и
инфаркт миокарда, метаболические заболевания, такие как диабет, атеросклероз и
другие важные острые и хронические заболевания человека. Он существует в виде
двух форм: бескислородных радикалов и некислородных радикалов. Бескислородные
радикалы включают гидроксильный радикал, супероксидный анион, оксид азота,
нитритный анион и другие вещества. В физиологических условиях АФК постоянно
вырабатываются в организме, а также постоянно очищаются, что находится в
динамическом равновесии. Однако при патологических состояниях, таких как ишемия
и воспаление, может образовываться большое количество АФК. Гидроксильные
радикалы и пероксинитрит являются основными веществами, которые вызывают
окислительное повреждение клеток. Токсичность оксида азота, супероксид-аниона,
пероксида водорода и других веществ слабая, но они играют важную роль в
передаче сигнала. Ранее при лечении окислительного повреждения
восстановительные лекарственные средства могли привести к новому дисбалансу
окислительно-окислительно-восстановительного состояния, что является основной
причиной нынешних плохих эффектов антиоксидантного лечения. В 2007 году Осава и
соавт. продемонстрировали, что водород может избирательно восстанавливать
токсичные гидроксильные радикалы и анион пероксинитрита [1], практически не влияя
на АФК, которые выполняют важные биологические функции с низкой токсичностью.
Это избирательное антиоксидантное действие газообразного водорода, которое дает
новую идею для антиоксидантной терапии. Еще в 2001 году Gharib et al.
сообщалось, что вдыхание 8 атм H2 оказывает терапевтическое воздействие на
воспаление печени, вызванное инфекцией Schistosoma japonicum [4]. Они
продемонстрировали, что прямая реакция между водородом и гидроксильным
радикалом является основой противовоспалительного действия водорода. В 2009
году Kajiya et al. Сообщалось, что водород может ингибировать воспаление
толстой кишки, вызванное декстрансульфатом натрия [8]. Противовоспалительное
действие водорода связано с ингибированием образования АФК и высвобождения
провоспалительных цитокинов. Кроме того, макрофаги играют важную роль в
воспалении и иммунной регуляции. Регулирование макрофагов положило начало его
противовоспалительному эффекту.
В 2008 году было обнаружено, что водород может уменьшить
повреждение тканей у крыс с моделью гипоксии-ишемии. Вдыхание низких
концентраций водорода может снизить активность фермента каспазы-3 и каспазы-12,
что свидетельствует о его антиапоптотическом эффекте [9]. Из-за его
антиапоптотического эффекта исследования травмы I / R, воспаления и других
заболеваний привлекают все больше внимания. Но точный механизм
антиапоптотического действия водорода не совсем ясен, что требует дальнейшего
изучения.
АФК играют важную роль в процессе ангиогенеза. Исследования
показали, что АФК может вызывать гиперплазию гладких мышц сосудов. Кубота и
соавт. сообщили, что богатые водородом водные глазные капли обладают
антикорнеальным эффектом ангиогенеза [10]. Механизм может быть связан с его
способностью поглощать АФК, образующиеся после повреждения роговицы, снижать транскрипцию
гена ядерного фактора транскрипции (NF-κB) и снижать уровни экспрессии
эндотелиального фактора роста сосудов. Ангиогенез важен не только для
патофизиологии многих сосудистых заболеваний, но также играет важную роль в
возникновении опухоли. Роль водорода в ангиогенезе заслуживает дальнейшего
обсуждения.
6.1 Терапевтическое воздействие водорода на заболевания
центральной нервной системы
Центральная нервная система является одной из важнейших
систем организма. Расстройства центральной нервной системы включают острые и
хронические расстройства центральной нервной системы. Острые расстройства
центральной нервной системы включают травмы и цереброваскулярные заболевания.
Хронические расстройства центральной нервной системы включают различные типы
нейродегенеративных заболеваний. Поскольку было обнаружено биологическое
действие водорода, было продемонстрировано, что оно оказывает существенное
защитное воздействие на дисфункцию центральной нервной системы, включая
церебральные сосудистые заболевания, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера
[11–17]. Предварительные клинические исследования были проведены при
церебральной ишемии и болезни Паркинсона, которые указывают на то, что
клиническое применение водорода при неврологических заболеваниях привлекло большое
внимание [13, 17]. 6.1.1. Терапевтическое воздействие водорода на церебральные
сосудистые заболевания
Цереброваскулярное заболевание представляет собой
заболевание, затрагивающее мозговую артерию или сонную артерию, приводящее к
нарушениям внутричерепного кровообращения и повреждению мозговой ткани.
Цереброваскулярное заболевание можно разделить на ишемическое
цереброваскулярное заболевание и геморрагическое цереброваскулярное
заболевание, включая церебральный инфаркт и церебральную эмболию. Независимо от
церебральной ишемии или кровоизлияния в мозг, есть еще несколько эффективных
методов лечения. Хотя патофизиология цереброваскулярных заболеваний является
сложной, существует сходный патофизиологический процесс при большинстве типов
острых черепно-мозговых травм, таких как гипоксия-ишемия, реперфузионное
повреждение, перегрузка кальцием, свободные радикалы и воспалительное
повреждение и так далее. В основе патофизиологического процесса, описанного
выше, лежат свободные радикалы и повреждение воспаления, что является основной
причиной, по которой водород изучали при различных типах цереброваскулярных
заболеваний. В 2007 году Осава и соавт. сообщили, что вдыхание газообразного
водорода оказывает терапевтический эффект на крысиной модели с окклюзией левой
средней мозговой артерии [1]. После этого доклада Cai et al.
продемонстрировали, что вдыхание газообразного водорода оказывает желаемое
терапевтическое воздействие на гипоксически-ишемическое повреждение мозга,
вызванное асфиксией [9].
Хотя некоторые ученые сообщали, что терапевтическое
воздействие водорода на тяжелую гипоксически-ишемическую травму головного мозга
не является идеальным [5], другие исследования показали, что водород оказывает
защитное воздействие на повреждение головного мозга, вызванное остановкой
сердца, что дополнительно подтверждает защитное воздействие водорода на
гипоксическую токсичность. Ишемическая травма головного мозга [18].
Эдаравон в настоящее время является единственным одобренным
препаратом от инсульта [19]. Оно и соавт. провел клиническое исследование и
изучил терапевтические эффекты комбинированного насыщенного водородом солевого
раствора и эдаравона у пациентов с инфарктом ствола мозга [13], по сравнению с
пациентами, получавшими только эдаравон. Было обнаружено, что показатели магнитно-резонансной
томографии (МРТ) у тех пациентов, которых лечили водородом и эдаравоном, были
лучше, чем у тех, кто принимал только эдаравон. Основным механизмом эдаравона
является антиокисление, которое очень похоже на газообразный водород. Результаты
показывают, что водород обладает желаемым терапевтическим эффектом. В настоящее
время это единственное клиническое исследование, посвященное лечению
церебральной ишемии водородом. Внутричерепное кровоизлияние - это разновидность
цереброваскулярного заболевания, которое очень легко приводит к смерти, включая
кровоизлияние в мозг и субарахноидальное кровоизлияние. Было
продемонстрировано, что водород обладает идеальными защитными эффектами при
ранних повреждениях головного мозга, некрозе нервных клеток, отеках и спазмах
сосудов, вызванных кровоизлиянием в мозг и субарахноидальным кровоизлиянием
[20, 21]. Это показывает, что водород имеет потенциальную терапевтическую
ценность при всех видах заболеваний сосудов головного мозга. Недавно было
обнаружено, что водород оказывает терапевтическое воздействие на агрегацию
тромбоцитов, которой необходимо уделять больше внимания [22], поскольку
отсроченное кровоизлияние является серьезным осложнением церебральных
сосудистых заболеваний, которое приводит к летальному исходу. Но удивительно,
что некоторые исследователи доказали, что вызванное ишемией головного мозга
кровотечение может быть уменьшено водородом [23]. По-видимому, эти
противоречивые вопросы требуют дальнейшего изучения.
6.1.2 Терапевтическое воздействие водорода на
нейродегенеративные заболевания
6.1.2 Терапевтическое воздействие водорода на
нейродегенеративные заболевания
Дофаминергическая гибель нейронов при компактном веществе
черной субстанции может вызвать болезнь Паркинсона, которая всегда является
вторичной по отношению к другим нейродегенеративным заболеваниям, таким как
болезнь Альцгеймера и другие заболевания. В основе болезни Паркинсона лежат два
механизма: чрезмерный окислительный стресс и аномальная убиквитин-протеасомная
система [24].
Дофамин является своего рода нейротрансмиттером, который сам
по себе является прооксидантом, и дофаминергические клетки предназначены для
воздействия высоких концентраций радикальных форм кислорода. Модель болезни
Хеми-Паркинсона может быть сделана путем стереотаксической инъекции
катехоламинергического нейротоксина 6-гидроксидопамина (6-OHDA) в правый
стриатум [16]. Развитие симптомов геми-Паркинсона может быть полностью
устранено путем введения воды, обогащенной водородом, за 1 неделю до операции,
и 40,2% дофаминергических нейронов на стороне введения инъекций токсина были
снижены, тогда как лечение водородом улучшило снижение до 83,0%. Симптомы
Хеми-Паркинсона также подавлялись, давая богатую водородом воду через 3 дня
после операции, но не так сильно, как это наблюдалось у предварительно
обработанных крыс. Предварительно обработанных крыс также умерщвляли через 48 ч
после введения токсина и активности тирозин-гидроксилазы в полосатом теле, где
допаминергические нейроны заканчиваются. Это указывало на то, что водород непосредственно
не детоксифицировал 6-OHDA, но оказывал отсроченный защитный эффект на
дофаминергические клетки. Fujita et al. также продемонстрировали аналогичное
заметное влияние воды, обогащенной водородом, на мышиную модель болезни
Паркинсона, индуцированную 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)
[15]. MPTP представляет собой нейротоксин, который блокирует комплекс I
митохондриальной системы транспорта электронов и вызывает болезнь Паркинсона у
мышей и людей. Интересно отметить, что концентрация водорода, которую они
использовали для мышей МРТР, составляла всего 0,08 ч / млн, что является вторым
самым низким показателем среди всех исследований, опубликованных на сегодняшний
день для грызунов и людей. Самая низкая концентрация водорода, которая
когда-либо тестировалась, составляет 0,048 промилле в диализирующем растворе
для пациентов, получающих гемодиализ [25]. Болезнь Альцгеймера является
наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, которое
характеризуется аномальной агрегацией β-амилоида (Aβ) и тау, крупные агрегаты
которых соответственно распознаются как сенильные бляшки и нейрофибриллярные
клубки [26]. Три модели были использованы для изучения терапевтического
воздействия водорода на болезнь Альцгеймера. Мышиная модель деменции путем
ограничения движения мышей в течение 10 часов в день была сделана Nagata et al.
[27]. Когнитивные функции анализировались с помощью обучения пассивному
избеганию, задач распознавания объектов и водного лабиринта Морриса.
Администрация воды, богатой водородом, продемонстрировала эффективное улучшение
когнитивных нарушений. Они также показали, что пролиферация нервной системы в
зубчатой извилине восстанавливается водородом. Другая модель крысы была
сделана путем интрацеребровентрикулярной инъекции Aβ1-42 Li et al. [11]. Они
обнаружили, что внутрибрюшинное введение насыщенного водородом солевого
раствора в течение 14 дней эффективно уменьшало снижение когнитивных функций и
сохраняло длительную потенциацию (LTP) путем подавления аномальной активации IL-1β,
c-Jun N-концевых киназ (JNK) и NF-κB [ 12]. Третья модель была создана с
использованием ускоренного старения мышиного штамма 8 (SAMP8), который может
проявлять синдромы раннего старения, включая ухудшение способности к обучению и
памяти [28]. Было показано, что введение воды, обогащенной водородом,
эффективно предотвращает снижение когнитивных способностей в водном лабиринте
Морриса.
Хорея является довольно распространенным нейродегенеративным
заболеванием. Его клиническое проявление отличается от старческого слабоумия и
болезни Паркинсона, но патофизиологические процессы схожи. До сих пор нет
сообщений о терапевтическом воздействии водорода на эту болезнь.
6.2 Терапевтическое воздействие водорода на метаболические
заболевания
6.2.1 Диабет
В 2008 году Kajiyama et al. провели рандомизированное
двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 30 пациентов с сахарным
диабетом II типа и у 6 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [29].
Пациенты потребляли либо богатую водородом воду, либо воду плацебо в течение 8
недель с 12-недельным периодом вымывания. Они измерили 13 биомаркеров для
оценки метаболизма липидов и глюкозы.
Все биомаркеры были благоприятно изменены с помощью
водорода, но статистическая значимость наблюдалась только в улучшении электроотрицательного,
модифицированного зарядом холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП),
малых плотных ЛПНП и 8-изопростанов в моче. У четырех из шести пациентов с
нарушенной толерантностью к глюкозе водород нормализовал оральный тест на
толерантность к глюкозе. Отсутствие статистической значимости в их
исследованиях, вероятно, связано с небольшим количеством пациентов и коротким
периодом наблюдения. Однако отсутствие статистической значимости может также
указывать на менее выраженный эффект при сахарном диабете у людей по сравнению
с моделями на грызунах [30, 31].
6.2.2 Метаболический синдром
Открытое исследование на 20 субъектах с потенциальным
метаболическим синдромом было выполнено Nakao et al. [32]. Богатую водородом
воду получали, помещая металлическую магниевую палочку в воду, что давало
0,55–0,65 мМ водородной воды (насыщение 70–80%). Участники потребляли 1,5–2,0 л
водородной воды в день в течение 8 недель и продемонстрировали увеличение
супероксиддисмутазы в моче на 39% [29]; снижение на 43% количества реагирующих
с мочой тиобарбитуровой кислоты (TBARS), маркера перекисного окисления липидов;
увеличение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 8%; снижение общего
холестерина / холестерина ЛПВП на 13%; и снижение общего холестерина / холестерина
ЛПВП на 13%. Уровни аспартатаминотрансферазы [33] и аланина трансаминазы (АЛТ)
оставались неизменными, тогда как уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
повышался на 24%, но все еще находился в пределах нормы. Хотя исследование не
было двойным слепым и плацебо-контролируемым, улучшения в биомаркерах были
намного больше, чем в других исследованиях водорода на людях. Поскольку в этом
исследовании использовалось большое количество водородной воды, количество
водорода могло быть решающим фактором. В качестве альтернативы, чрезмерное
увлажнение могло бы помешать участникам от чрезмерного потребления пищи.
6.3 Терапевтическое воздействие водорода на заболевания
печени
6.3.1 Ранние исследования водорода при заболеваниях печени
Водород был широко применен в области заболеваний печени.
Гариб и соавт. исследовали влияние молекулярного водорода на мышиной модели
хронического воспаления печени, связанного с шистосомозом. Мыши дышали
водородно-кислородным смешанным газом в течение 14 дней подряд (87,5% газообразного
водорода) [28]. Наблюдалась функция печени, окислительное повреждение тканей
печени, фиброз и воспалительные показатели. Они продемонстрировали, что
непрерывное дыхание водородом под высоким давлением оказывает существенное
защитное воздействие на повреждение тканей печени, воспаление и фиброз. Это
исследование было новаторским; это первое доказательство того, что водород
обладает противовоспалительным и печеночным фиброзом. Тем не менее, в
исследовании все еще есть два очевидных недостатка. Во-первых, дозировка
слишком велика. Во-вторых, это исследование не может заменить академический
статус исследования, в котором были опубликованы статьи в 2007 году в Nature
Med [1]. Поскольку последний доказал, что дыхание 2% водорода в течение 35
минут оказывает биологическое воздействие, которое намного удобнее в
использовании. В исследовании, проведенном в 2001 году, также нет разумного
объяснения, которое мало привлекало других исследователей.
6.3.2. Терапевтическое воздействие водорода на заболевания
печени
Японские исследователи опубликовали первую статью, в которой
продемонстрировано терапевтическое воздействие низких доз водорода на
церебральное I / R повреждение. Впоследствии в статье сообщалось о
терапевтическом воздействии водорода на I / R повреждение печени. Фукуда и
соавт. установил крысиную модель печеночного в / в в 2007 г. [34]. Они
обнаружили, что водород оказывает очень значительное терапевтическое
воздействие на ишемическое повреждение печени путем окрашивания гематоксилином
и эозином (HE), малоновым диальдегидом (MDA) и ферментативным тестом. В 2009
году Kajiya et al. Установлено, что водород оказывает профилактическое действие
на вызванный конканавалином гепатит [8]. В том же году Tsai et al. обнаружили,
что питье воды, обогащенной водородом, может защитить мышей от повреждения
печени, вызванного тетрахлорметаном [35]. Sun HY и соавт. продемонстрировали,
что водород эффективен не только при острых повреждениях печени, но и при
циррозе печени в трех типах модели повреждения печени с использованием GalN /
LPS, CCl4 и DEN [36]. Лю Q и соавт. обнаружили, что внутрибрюшинное введение
обогащенного водородом физиологического раствора может улучшить антиоксидантную
способность печени и ингибировать воспалительный ответ печени, что имеет
большое клиническое значение [37].
Сообщалось, что электролитическая вода оказывает защитное
воздействие на алкогольное повреждение печени, что свидетельствует о том, что
водород оказывает отрезвляющее действие. Недавние исследования показали, что
употребление водородной воды в течение длительного времени может улучшить
жировую болезнь печени, вызванную диетой, не только улучшая функцию печени и
морфологию печени, такую как фиброз, но также блокируя клеточные сигнальные
пути [38]. Когда жирная печень становится новой болезнью образа жизни, ценность
водорода станет очевидной. В этом исследовании авторы также продемонстрировали,
что длительное потребление водородной воды может не только улучшить ожирение
печени, но и значительно снизить вероятность возникновения рака печени, что
имеет большее значение. Это самое прямое доказательство наличия водорода в
профилактике онкогенеза.
В другом исследовании изучалось терапевтическое воздействие
водорода на ожирение, связанное с ожирением печени [31]. Исследование в
основном сфокусировано на метаболизме жира в печени и доказало, что водород
может стимулировать важную сигнальную молекулу FGF21, которая приводит к потере
веса и оказывает терапевтическое воздействие на жирную печень. В семействе
факторов роста фибробластов (FGF) более 22 членов, обладающих разнообразной
биологической активностью. FGF21 - новый член семейства FGF в 2000 году,
который специфически экспрессируется преимущественно в печени, почках и жировой
ткани. Исследования показали, что FGF21 является очень важным цитокином,
защищающим гомеостаз метаболизма глюкозы. Его биологическая функция в основном
отражается в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, который имеет эффект,
аналогичный инсулину. Активатор FGF21 известен как нацеливающая молекула
лекарственного средства для лечения диабета следующего поколения.
Предварительные клинические исследования показали, что водород оказывает
терапевтическое воздействие на диабет [31].
Многие производители водородных продуктов описывают
терапевтическое воздействие водорода на жирную печень, которое не может быть
объективным доказательством, но также предполагает его влияние на заболевание.
Следующий шаг сфокусирован на клиническом наблюдении водорода за заболеванием.
Существует лишь несколько клинических исследований водорода
на заболевание печени, о которых сообщалось. Канг и соавт. выполнил
рандомизированное плацебо-контролируемое исследование водородной воды у 49
пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных опухолей
печени. Водород улучшил показатели качества жизни (КЖ). В частности, водород
эффективно предотвращал потерю аппетита [39].
Вышеприведенные исследования показывают, что в качестве
селективного антиоксиданта водород оказывает значительное терапевтическое
воздействие на печеночную ишемию, гепатит, ожирение печени и другие виды
заболеваний печени, что указывает на то, что водород имеет очень широкие
перспективы в отношении заболеваний печени.
6.3.3 Перспектива водорода при заболеваниях печени
Хотя изучение водорода при заболеваниях печени имеет
определенные масштабы, все еще остается много слепых пятен. (1) Трансплантация
органов. Изучение водорода при трансплантации печени до сих пор не установлено.
Есть связанные исследования водорода на трансплантации
органов, в том числе почек, сердца, тонкой кишки и легких. Хотя трансплантация
печени широко использовалась в клинике, но нет никаких исследований
относительно водорода при трансплантации печени. Извлекая уроки из другой
исследовательской модели травм при трансплантации органов, защитные эффекты
водорода на трансплантацию печени заслуживают изучения. (2) Вирусный гепатит.
Нет сообщений о водороде в различных типах исследований вирусного гепатита.
Хотя трудно сказать, что водород оказывает прямое противовирусное действие, но
иммунотерапия, вызванная вирусным воспалением печени, может стать важной
основой для использования водорода. (3) Клиническое исследование. Это, конечно,
важно, а также является общей проблемой, существующей в области биологии
водорода. Биологические эффекты водорода отсутствуют в клинических исследованиях,
особенно такие виды аутоиммунных заболеваний, дерматит, ожирение печени и
ожирение; Химическая лучевая терапия очень достойна проведения клинических
исследований. Неалкогольный стеатогепатит и сопутствующий ему
гепатокарциногенез (НАСГ) - одно из важных заболеваний печени, которое
необходимо преодолеть.
6.4 Терапевтическое воздействие водорода на
офтальмологические и ушные заболевания
6.4.1 Ишемия-реперфузионная травма сетчатки
Водородные глазные капли оказались эффективными при травме I
/ R сетчатки. Исследование показало потенциальные и широкие перспективы
применения водородных глазных капель [40]. Они готовили глазные капли,
нагруженные H2 (0,8 мМ, pH 7,2), растворяя газообразный H2 в физиологическом
растворе до насыщенного уровня, а затем непрерывно вводили глазные капли,
нагруженные H2, на поверхность глаза (4 л / мин) в течение периодов ишемии или
реперфузии. Глазные капли, нагруженные H2, могут эффективно защитить сетчатку
от повреждения I / R, удаляя гидроксильные радикалы, и оказывать огромное
влияние при местном применении раствора H2.
6.4.2 Эритематозные заболевания кожи
Оно и соавт. лечил четырех пациентов с острыми
эритематозными заболеваниями кожи с лихорадкой и / или болью с помощью
обогащенной H2 внутривенной жидкости [41]. Все четыре пациента получали
внутривенное введение 500 мл обогащенной H2 жидкости в течение 30 минут в
течение более 3 дней, за исключением одного пациента только один раз. Эритема у
этих четырех пациентов и связанные с ней симптомы значительно улучшились после
лечения Н2 и не рецидивировали.
6.4.3 Опухоли кожи
До 1975 г. Dole et al. [3] сообщили,
что гипербарический водород может быть возможным лечением рака. Они обнаружили
заметную регрессию плоскоклеточного рака кожи путем вдыхания смеси (2,5% O2 и
97,5% H2) при суммарном 0,8 МПа в течение 2 недель на мышиной модели.
6.4.4 Радиационно-индуцированная травма кожи
Кожа является биологическим защитным барьером человеческого
организма. Радиация поражает кожу непосредственно энергией излучения или
косвенно свободными радикалами, вызывая радиодерматит, который встречается
почти у 95% пациентов, получающих лучевую терапию [42]. Обычно существует два
типа радиодерматита: острый радиодерматит (обычно возникает в течение 90 дней)
и хронический радиодерматит (может возникать в течение длительного периода),
который часто проявляется появлением эритемы, отечности, волдырей и изъязвлений
с последующим развитием хронического воспаление, некроз, фиброз и лимфедема
[43, 44]. В 2012 году Го и соавт. [45] впервые сообщили, что обогащенный
водородом физиологический раствор защищен от воздействия ультрафиолетового
излучения B (UVB), возможно, путем уменьшения воспаления и окислительного
стресса. Они продемонстрировали, что обогащенный водородом физиологический
раствор оказывает защитное действие, изменяя уровни маркеров, включая фактор
некроза альфа, IL-1, IL-6, тканевую супероксиддисмутазу, активность MDA и
оксида азота, а также снимает морфологическое повреждение кожи от повреждения
UVB-излучением на C57BL. 6 крыс. В 2013 году Mei et al. [42] сообщили о
радиозащитном воздействии водорода на кожу in vitro и in vivo. В ходе
исследования наша группа обнаружила, что водород значительно снижает тяжесть
дерматита, вызванного облучением, ускоряет восстановление тканей и уменьшает
степень радиационной потери веса у крыс после однократного облучения 15 или 20
Гр. Мы также обнаружили защищенных водородом крыс от кумулятивных доз 30 Гр,
доставленных в трех фракциях. В этом исследовании водород также защищал
иммортализованные кератиноциты человека (клетки HaCaT) от радиационного
повреждения. В 2013 году Rosa Mistica Ignacio et al. [46] продемонстрировали
защитное действие воды с пониженным содержанием водорода (HRW) на
UVB-опосредованное повреждение кожи у безволосых мышей с помощью бальнеотерапии.
В их исследовании, купание с HRW значительно уменьшало уровни повреждения кожи,
уменьшая уровеньвоспалительные цитокины, в том числе IL-1β, IL-6, TNF-α и
IFN-γ, а также повышенная активность глутатионпероксидазы.
В своем исследовании купание HRW также защищает от
ультрафиолетовых повреждений корнеоцитов и ультраструктурных изменений.
Интересно, что в недавнем исследовании Mi Hee Shin et al.
[47], они обнаружили, что нанесение H (H2O) (атомарного водорода, окруженного
молекулами воды) на кожу человека предотвращает вызванную ультрафиолетом
эритему и повреждение ДНК. В своем исследовании H (H2O) значительно
предотвращал индуцированные УФ-излучением экспрессии мРНК MMP-1, COX-2, IL-6 и
IL-1β в коже человека in vivo. Они также обнаружили, что H (H2O) предотвращает
индуцированное УФ-излучением образование АФК и ингибирует индуцированные
УФ-излучением экспрессии MMP-1, COX-2 и IL-6, а также индуцированное
ультрафиолетом фосфорилирование JNK и c-Jun в клетках HaCaT.
6.5 Терапевтическое воздействие водорода на респираторные
заболевания
Ингаляционный терапевтический газ является разумным подходом
для лечения повреждения легких, поскольку дисбаланс между АФК и системой
антиоксидантной защиты связан с некоторыми патологическими состояниями легких,
такими как воспаление легких, повреждение легких, вызванное искусственной
вентиляцией легких (VILI), и острый респираторный дистресс-синдром [ 48-51]. В
2010 году Huang et al. показали, что вдыхание 2% газообразного водорода
ослабляет VILI в мышиной модели. Вентиляция с использованием 2% водорода в
сбалансированном воздухе значительно облегчает повреждение легких, вызванное
ВИЛИ. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что вдыхаемый газообразный
водород может терапевтически смягчать ВИЛИ благодаря его антиоксидантному и противовоспалительному
действию [52].
Воздействие высоких концентраций кислорода в течение
длительных периодов вызывает гипероксическое повреждение легких, которое
приводит к дыхательной недостаточности. Высокие концентрации кислорода заметно
ухудшают функцию легких и усиливают воспалительные реакции. Гипероксия в
присутствии водорода значительно снижала вызванное гипероксией окислительное
стрессовое повреждение в альвеолярных эпителиальных клетках недоношенных крыс
II типа, улучшала клеточный антиоксидантный потенциал, стабилизировала
потенциал митохондриальной мембраны и уменьшала ингибирующее влияние гипероксии
на пролиферацию клеток [53]. Острое повреждение легких, вторичное по отношению
к повреждению удаленных органов и сопровождаемое вредным системным воспалением,
является критическим событием. Мао и соавт. сообщили, что обогащенный водородом
физиологический раствор уменьшал повреждение легких, вызванное повреждением
кишечника I / R на модели крыс [54]. Легкое является одним из органов, наиболее
восприимчивых к радиационному повреждению [55]. Радиационный пневмонит - это
воспаление легких, которое возникает при облучении легких или всего тела.
Развитие интерстициального пневмонита увеличивается в зависимости от дозы
облучения, особенно одночастичного облучения всего тела при более высоких
дозовых дозах [56] и более высоких суммарных дозах в легких [57, 58]. В 2011
году наша группа выдвинула гипотезу, что водород может быть возможной
стратегией профилактики радиационного пневмонита [59]. В 2011 году Terasaki et
al. [60] показали, что H2 снижает индуцированные облучением уровни OH в клетках
линии эпителия легких человека A549. Oнипродемонстрировали, что предварительная
обработка H2 может снизить интенсивность флуоресценции
гидроксифенилфлуоресцеина в облученных клетках A549. Они продемонстрировали,
что предварительная обработка Н2 снижает продукты окислительного стресса,
включая 4-гидрокси-2-ноненаль, 8-гидроксидезоксигуанозин и т. Д. Н2 также может
значительно снижать уровни белков, связанных с апоптозом, включая Bax и
активную каспазу 3 в облученных клетках A549 после 24-часовая инкубация с
раствором, обогащенным H2. In vivo они продемонстрировали, что обработка H2
снижает окислительный стресс и апоптоз, меры острого повреждения в легких мышей
в течение 1 недели после облучения всей грудной клетки с помощью
иммуногистохимии и иммуноблоттинга. В их исследовании лечение Н2 уменьшало
фиброз легких с помощью компьютерной томографии грудной клетки, баллов по шкале
Эшкрофта и отложения коллагена типа III через 5 месяцев после облучения.
6.6. Терапевтическое воздействие водорода на воспалительные
заболевания
6.6.1. Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) - это хроническое воспалительное
заболевание, которым страдает примерно 1% населения. Для него характерно необратимое
заболевание суставов, сопровождающееся разрушением костей и хрящей, что
вызывает серьезную заболеваемость. АФК играют центральную роль как выше, так и
ниже путей NF-κB и TNF-α, которые расположены в центре воспалительного ответа.
Среди АФК гидроксильный радикал является наиболее вредным, а молекулярный
водород (Н2) является селективным поглотителем. Было показано, что потребление
воды с высокой концентрацией молекулярного водорода значительно улучшает
активность заболевания и снижает окислительный стресс при РА для этого вида
[61, 62]. Было показано, что Н2 полезен при назначении вместе с традиционной
терапией при РА, поскольку он действует для уменьшения окислительного стресса у
пациентов. Особенно на ранней стадии Н2 проявлял значительный терапевтический
потенциал, что также, по-видимому, помогало в постановке диагноза и лечении РА.
6.6.2 Язвенный колит
6.6.1. Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) - это хроническое воспалительное
заболевание, которым страдает примерно 1% населения. Для него характерно
необратимое заболевание суставов, сопровождающееся разрушением костей и хрящей,
что вызывает серьезную заболеваемость. АФК играют центральную роль как выше,
так и ниже путей NF-κB и TNF-α, которые расположены в центре воспалительного
ответа. Среди АФК гидроксильный радикал является наиболее вредным, а
молекулярный водород (Н2) является селективным поглотителем. Было показано, что
потребление воды с высокой концентрацией молекулярного водорода значительно
улучшает активность заболевания и снижает окислительный стресс при РА для этого
вида [61, 62]. Было показано, что Н2 полезен при назначении вместе с
традиционной терапией при РА, поскольку он действует для уменьшения
окислительного стресса у пациентов. Особенно на ранней стадии Н2 проявлял значительный
терапевтический потенциал, что также, по-видимому, помогало в постановке
диагноза и лечении РА.
6.6.2 Язвенный колит
Язвенный колит (ЯК) - это воспалительное заболевание
кишечника (ВЗК), которое характеризуется хроническим рецидивирующим и
ремитирующим воспалительным состоянием кишечника, которое связано с повышенной
выработкой АФК и измененным ангиогенезом. Сообщалось, что обработка обогащенным
водородом солевым раствором снижала потерю веса и диарею и ослабляла
повреждение слизистой оболочки толстой кишки у крыс UC. Кроме того, экспрессия
сосудистого эндотелиального фактора роста у крыс UC увеличилась и могла быть
ингибирована обработкой водородом [63].
6.7. Исследования водорода в трансляционной медицине
До настоящего времени в клинических исследованиях сообщалось
о семи видах заболеваний, включая диабет II типа, метаболический синдром, РА,
гемодиализ, воспаление / митохондриальные заболевания мышц, ишемию ствола
мозга, лучевую терапию. В информации о регистрации Всемирной организации
здравоохранения мы обнаружили, что есть некоторые клинические исследования без
опубликованных работ. Прочитав приведенное ниже описание этих исследований,
клинические исследователи могут узнать больше о ходе исследований клинических
исследований водорода.
Биологические эффекты водорода в основном получены на
моделях грызунов. Пока что только семь предварительных клинических исследований
водорода были зарегистрированы. Эти клинические исследования являются лишь
предварительным клиническим наблюдением и недостаточны для поддержки водорода в
качестве клинического лечения. Здесь мы рассмотрели эти исследования. Было
проведено водородное клиническое испытание при болезни Паркинсона, которое
показало хорошие терапевтические эффекты, которые не были опубликованы (на
самом деле, у Японии есть большие клинические данные о когнитивных нарушениях и
диабете пожилого возраста). Диабет II типа, метаболический синдром и РА были
описаны выше. Здесь мы опишем другие четыре заболевания.
6.7.1 Гемодиализ
Открытое плацебо-контролируемое перекрестное исследование 12
сеансов гемодиализа у 8 пациентов и открытое исследование 78 сеансов
гемодиализа у 21 пациента были выполнены Nakayama et al. [25, 64]. В обоих
исследованиях непрерывные сеансы гемодиализа с обогащенным водородом диализным
раствором снижали систолическое артериальное давление до и после диализа. В
краткосрочном исследовании уровень метилгуанидина в плазме был значительно
снижен. В долгосрочном исследовании хемоаттрактантный белок 1 моноцитов и
миелопероксидаза были значительно снижены.
6.7.2 Мышечные заболевания
Оно и соавт. провели открытое исследование водородной воды у
14 пациентов с мышечными заболеваниями, включая мышечные дистрофии, полимиозит
/ дерматомиозит и митохондриальные миопатии, и рандомизированное, двойное
слепое, плацебо-контролируемое исследование водородной воды или
дегидрогенизированной воды у 22 пациентов с дерматомиозит и митохондриальные
миопатии [65]. В открытом исследовании были отмечены значительные улучшения в
отношении лактата к пирувату, уровня глюкозы в крови натощак, ММР-3 в сыворотке
крови и триглицеридов. В частности, отношение лактата к пирувату, которое
является чувствительным биомаркером для скомпрометированной митохондриальной
системы электронного транспорта, было снижено на 28% при митохондриальных миопатиях.
Кроме того, ММП-3, который представляет активность воспаления, был снижен на
27% при дерматомиозите. В двойном слепом исследовании статистически значимое
улучшение наблюдалось только в сывороточном лактате при митохондриальных
миопатиях, но отношение лактата к пирувату в митохондриальных миопатиях и ММР-3
при дерматомиозите также были снижены. Отсутствие статистической значимости в
двойном слепом исследовании, вероятно, было связано с более коротким периодом
наблюдения и меньшим количеством водорода по сравнению с данными открытого
исследования.
6.7.3. Побочные эффекты лучевой терапии при раке печениKang
et al. Провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование водородной
воды у 49 пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных
опухолей печени. [39]. Водород подавлял повышение общего уровня гидропероксида,
поддерживал антиоксидантную способность сыворотки и улучшал показатели качества
жизни. В частности, водород эффективно предотвращал потерю аппетита. Хотя
пациенты были случайным образом распределены по группам водорода и плацебо,
исследование не могло быть полностью слепым, потому что водород производился с
помощью металлической магниевой палочки, которая генерировала пузырьки
водорода.
6.7.4 Инфаркт ствола мозга
Эдаравон является единственным антиоксидантом, одобренным
для лечения инсульта. Оно и соавт. внутривенно вводили водород вместе с
эдаравоном у восьми пациентов с острым инфарктом ствола головного мозга и
сравнивали показатели МРТ у 26 пациентов, получавших только эдаравон [13].
Показатели МРТ значительно улучшились при комбинированной инфузии эдаравона и
водорода.
При семи заболеваниях человека, описанных выше, не было
зарегистрировано отрицательного воздействия водорода. Среди семи заболеваний
наиболее выраженный эффект наблюдался у пациентов с метаболическим синдромом,
которые потребляли 1,5–2,0 л водородной воды в день. Количество водородной воды
может быть критическим параметром, который определяет клинический исход. Также
интересно отметить, что метаболизм липидов и глюкозы был проанализирован в трех
исследованиях, и все они показали положительные ответы на водород [29, 32, 65].
Это говорит о ключевой регулирующей роли водорода в метаболизме жира в
организме и метаболизме глюкозы.
6.8. Барьеры в исследованиях биологического воздействия
водорода
Несмотря на то, что исследования по биологическому действию
водорода являются энергичными, существенного прогресса в этих исследованиях
после нескольких лет не наблюдается. Даже некоторые основные академические
вопросы не имеют четких ответов.
Есть две главные проблемы или загадки в воздействии
водорода. Во-первых, соотношение доза-эффект все еще неясно. Независимо от
экспериментов на животных или клинических наблюдений, дозировка водорода
невелика, но последствия значительны. Во-вторых, кишечные бактерии могут
вырабатывать большое количество водорода у людей и животных, но почему
увеличение такого небольшого количества водорода может привести к таким
значительным эффектам? Кроме того, другие проблемы, такие как молекулярная
основа водорода, являются лучшим способом использования водорода для различных
заболеваний; доза, частота и т. д. все еще нуждаются в дополнительных
исследованиях.
Хотя биологический эффект водорода был продемонстрирован на
более чем 60 моделях болезней животных и 6 болезнях человека, только два вида
заболеваний, включая инфаркт мозга и метаболический синдром, прошли как на
животных, так и в клинических исследованиях. Водород не имеет побочных
эффектов, что является значительным преимуществом для проведения клинических
исследований. Проводятся некоторые заболевания человека, в том числе болезнь
Паркинсона, которые достигли хороших результатов. Мы верим, что водород будет
иметь определенную терапевтическую ценность для других заболеваний человека.
Конечно, изучение механизма действия водорода очень достойно и может быть
сопряжено с трудностями.
